Innate immunity
A veleszületett és szerzett immunitás szerepe az ellés körüli időszakban, tejelő tehenekben
Susan McKay, BVM&S, MRCVS, MBA
Az Elanco által a közelmúltban, Bécsben megrendezett Immunológiai Szimpóziumon James Roth professzor (Iowa State University) a tejelő tehenek immunrendszerével kapcsolatos legújabb felismerésekről számolt be.1 Roth professzor öt, Európa különböző részeiből érkezett professzortársával együtt tekintette át és gyűjtötte egybe az ezen az izgalmas kutatási területen elért legújabb eredményeket egy európai állatorvosokból és tudósokból álló, meghívott közönség előtt. Előadásaik új aspektusból mutatták be ezt a témát, amely mára az állatorvos-tudomány dinamikusan és gyorsan fejlődő területévé vált.
A „The Vital 90 Days” periódusban, azaz az ellés körüli időszakban – amely az ellés előtti 60- és utáni 30 napot foglalja magában – a tehenek immunrendszerét jelentős megterhelés éri, és ilyenkor gyakran alakulnak ki a termeléssel összefüggő, ún. produkciós betegségek. Az állatorvosi kezelések hatékonysága növehető az állatokat érő kedvezőtlen hatások ismeretében. Az ellés körüli időszakban jelentkező betegségek, rendellenességek kórfolyamatait ezekkel összhangban kell értékelni.
A veleszületett immunrendszer ismerete
Az immunrendszer veleszületett (természetes) és adaptív (szerzett) rendszerekre osztható, amelyek egymással összehangoltan, elválaszthatatlan egységet képezve működnek. Az antigén észlelését követően a veleszületett immunrendszer azonnali válasszal reagál. A veleszületett válaszok nem antigén-specifikusak, ezért aktiválniuk kell az adaptív (szerzett) mechanizmusokat. Az adaptív immunválasz az expozíció után 10–14 nappal alakul ki. Az adaptív válaszok antigén-specifikusak, és memóriával rendelkezik. Míg az adaptív válaszok ellenanyag (humorális) és sejtes immunválaszokon alapulnak, a veleszületett immunrendszer természetes védelmi vonalakból („barrierek”), fagocitákból és neutrophil sejtekből, természetes ölősejtekből, citokinekből, komplementből és antimikrobiális peptidekből áll.
Az állatorvosi klinikai gondolkodásmód gyakran az adaptív válaszra összpontosít, de rohamosan gyarapodó, újabb ismereteknek köszönhetően a veleszületett immunrendszer egyre inkább a tudományos érdeklődés középpontjába kerül. Mikroorganizmusok általi fertőzés esetén az „őrszem” sejtek – mint a makrofágok és a dendritikus sejtek – citokineket (interleukinokat: IL1, IL6, tumor nekrózis faktor alfát (TNFα) és nagy mobilitású B1 fehérjét, ún. HMGB1) termelnek. Gyenge antigén hatás esetén a reakció helyi jellegű, a fertőzés helyén zajlik. Erősebb inger esetén azonban szisztémás rakció alakul ki, melyek a májban, az agyban és a csontvelőben zajlanak. Ilyenkor fokozódik a fehérvérsejt-termelés a fertőzés leküzdésének elősegítésére. Az idegrendszeri hatások – például a levertség vagy az aluszékonyság – arra késztetik az állatot, hogy próbáljon elszigetelődni a többiektől, ami természetes környezetben élő populáiók esetén csökkenti a betegség terjedését.
Az akut fázis fehérjék több módon közreműködnek a betegségek elleni védekezésben, pl.: bakteriosztatikus hatás, közreműködnek a véralvadásban és a chemotaxis jelenségében. Az akut fázis fehérjék termelődéséhez az izmokból felszabaduló aminosavak szolgáltatnak energiát, ez viszont a testtömeggyarapodás csökkenéséhez vezet.
A neutrophil sejtek a természetes immunrendszer fontos elemei. Ezek a rövid, mindössze néhány órás élettartamú sejtek a csontvelőben termelődnek. Lizozimszemcséket tartalmaznak, melyek képesek elpusztítani a baktériumokat, valamint glikogénszemcséket is, melyek révén képesek energiatermelésre felhasználni az anaerob glikolízist, ami lehetővé teszi, hogy a szervezet alacsony oxigéntartalmú területeire is behatoljanak, ahol elhalt és halódó szövetek vannak.
Ismert, hogy a neutrophil sejtek a vérerek fala mentén gördülve mozognak, mivel csak lazán kapcsolódnak az endothelsejtekhez, és a véráramlás kiváltotta erőhatások mozgatják őket. Ez a gördülő mozgás a szelektinek közreműködésével jön létre. Antigén észlelésekor meginduló immunválasz során ez a gördülő mozgás megváltozik, a neutrofilek megtapadnak az érfal endotheljén. A megtapadást az integrinek teszik lehetővé. Ezt követően a neutrophil sejtek megbontják az endothelsejtek közötti kapcsolatot és az ún. kemotaktikus grádienst érzékelve eljutnak a fertőzés helyére. A szteroidok csökkentik az integrinek expresszióját és mérséklik a neutrophil sejtek adhézióját. Ez az egyik oka annak, hogy a stressz és a szteroidok alkalmazása ártalmas lehet a fertőzött állatokban.
Morfológiai szempontból a neutrophil sejtek nagy membránokkal rendelkeznek, melyek a kórokozók „beburkolása” révén elősegítik a fagocitózist. A legtöbb baktérium képes eltaszítani ezt a membránt, de az ellenanyagok opszonizálják a baktériumokat és megkönnyítik azok bekebelezését. A baktériumok elpusztításában az oxidáció és a jodináció egyaránt szerepet játszik. Roth professzor megjegyezte, hogy a neutrophil sejt már jóval az ember előtt rájött arra, hogy a fehérítés (klóros fertőtlenítés) és a formaldehid képes elpusztítani a baktériumokat.
A veleszületett és a szerzett immunrendszer közötti szoros kölcsönhatást bizonyítja az ellenanyagfüggő sejtközvetített citotoxicitás (ADCC) során lezajló folyamat is, amelyben természetes ölősejtek, neutrophil sejtek és makrofágok vesznek részt. E folyamat során az ellenanyagok megkötik a célsejten található antigéneket, az ölősejt receptorai felismerik a megkötött antigént és egymással keresztkötéseket létesítenek, ezáltal elősegítik az ölősejt aktiválódását és a célsejt elpusztítását.
Csak az utóbbi években leírt elemei a rendszernek az ún. neutrophil extracelluláris csapdák (NET). Úgy gondolják, hogy ez hozzájárul a sejten kívüli kórokozókat elpusztító hatáshoz úgy, hogy a neutrophil megemészti saját maganyagát és egy DNS-ből, hisztonokból és szemcsés fehérjékből álló ragacsos keveréket bocsát ki, amely végül bekebelezi a kórokozót. A NET kutatások ígéretesnek tűnnek az ellés körüli időszak immunitásának jobb megismerése szempontjából, és Nahum Shpigel professzor Roth professzor megjegyzésére reagálva elmagyarázta, hogy a magas béta-hidroxibutirát (BHBA) koncentráció hogyan függ össze a NET mechanizmus csökkent működésével.3
A visszatérő tőgygyulladás és a méhgyulladás is arra utal, hogy az adaptív immunmemória csekély szerepet játszik a tejelő tehenek e bántalmak elleni védelmében.
Neutrophil sejteken alapuló védekező mechanizmusok
Noha a neutrophil sejtek a természetes immunrendszer kulcsfontosságú elemei és hatásukat számtalan különböző módon képesek kifejteni, működőképességüket számos tényező befolyásolhatja. Az olyan élettani állapotok, mint az újszülött kor, a magas keringő progeszteron-koncentráció, a stressz és az ellés körüli időszak egyaránt befolyásolják, hogy a neutrophil sejtek szarvasmarhákban hogyan képesek ellátni védő funkcióikat. Öthónapos korig a borjak alacsony neutrophil funkcióval (kisebb mértékű jodináció és az alacsonyabb szintű ADCC válaszok) rendelkeznek.4 Ahogyan már említettük, a stressz és a szteroidok akár 25%-kal is csökkenthetik a neutrophil sejtek adhézióját; a neutrophil sejtek véletlenszerű vándorlása ugyan fokozódik, de megtapadási és a vérpálya elhagyására való képességük csökken.5
A magas progeszteron koncentráció a magas keringő kortizolkoncentrációhoz nagyon hasonló hatású. Ezzel szemben a magas ösztrogén- és alacsony progeszteron koncentráció hatékony neutrophil oxidációval és jodinációval társul, és az állat ilyenkor hatékonyabban tud reagálni a baktériumfertőzésekre.6,7
Az ellés körüli időszakban a neutrophil funkció az ellés időpontjában gyengül, majd utána ismét erősödni kezd. Vizsgálati adatok bizonyítják, hogy az IL18 termelés, a neutrophil sejtek cotyledon-felülúszó iránti kemotaxisa – az a folyamat, amely normál körülmények között elősegíti a magzatburkok kilökődését – és a neutrophil sejtek mieloperoxidáz aktivitása egyaránt alacsonyabb szintű volt a magzatburok-visszamaradásos tehenekben.8 Ez arra utal, hogy az immunrendszer – és különösen a neutrophil sejtek – működése kulcsszerepet játszik a magzatburok-visszamaradás kialakulásában.
A neutrophil funkciót a kórokozók is befolyásolhatják. Kimutatták, hogy a szarvasmarha vírusos hasmenésének vírusa (BVD) csökkenti a neutrophil sejtek jodinációját, és egy attenuált élővírusos BVDV vakcina ugyanilyen hatást fejt ki, a jodinációt a normál működéshez képest akár 75 százalékkal is csökkentve – ezt a hatást kortizol egyidejű alkalmazása tovább erősítheti.9,10 Egyes baktériumok – például a Pasteurella és a Brucella – burokanyagai ugyancsak csökkenthetik a neutrophil sejtek jodinációját.11,12
A neutrophil funkciók erősítése nyilvánvalóan jelentős előnyökkel járna az ellés körüli időszakban lévő tehenek számára. E hatás elérésére szóba jön a citokinek, az interferon-gamma és a granulocita kolonizáció-stimuláló faktor (GCSF) alkalmazása. Az interferon immunszuppresszált borjakban képes javítani a neutrophil funkció bizonyos elemeit.13 Az ultraszűréssel kezelt kolosztrumsavóról szintén kimutatták, hogy tehenekben és ellés körüli tehenekben egyaránt fokozza a neutrophil sejtek működését.14 Ez valószínűleg a citokinek passzív átvitelének tulajdonítható, nem pedig az ellenanyagoknak (melyek az eljárás során kiszűrődnek). A GCSF a csontvelőt neutrophil sejtek termelésére serkenti. Az ellés körüli időszakban lévő teheneknek naponta adva növelte a vérben keringő neutrophil sejtek számát, csökkentette a véletlenszerű vándorlást és fokozta az ADCC-t és a fagocitózist.15
Míg az állatorvosi beavatkozások korábban az ellenanyagokon alapuló szerzett (adaptív) immunitás befolyásolására összpontosítottak, ma már egyértelmű, hogy a veleszületett immunrendszer fontos szerepet játszik a haszonállatok védekező rendszereiben és a természetes immunitás különösen fontos az ellés körüli időszakban.
A neutrophil sejtek kulcsszerepet játszanak a fertőzésekkel szembeni védekezésben, és a „The Vital 90 Days” időszakban tapasztalható csökkent funkciójuk és expressziójuk azt jelenti, hogy a tejelő tehén fokozottan hajlamos az olyan bántalmak kialakulására, mint a méhgyulladás, a tőgygyulladás és a magzatburok-visszamaradás.
Irodalom
1. Elanco Immunity Science Symposium, Vienna 2013, Professor James Roth, Innate vs. adaptive immunity with emphasis on the role of neutrophils [Veleszületett és adaptív immunitás, különös tekintettel a neutrophil sejtek szerepére]
2. Lee W.L., Grinstein S., (2004), The Tangled Webs that Neutrophils Weave [A neutrophil sejtek által szőtt kusza hálók], Science, 303, 5663, 1477–1478
3. Grinberg N., Elazar S., Rosenshine I., Shpigel N.Y., (2008), β‐Hydroxybutyrate Abrogates Formation of Bovine Neutrophil Extracellular Traps and Bactericidal Activity against Mammary Pathogenic Escherichia coli [A béta-hidroxibutirát megszünteti a szarvasmarha neutrophil sejtek extracelluláris csapdáit és a tőgypatogén Escherichia coli elleni baktericid hatását]. Infection and Immunity, 76, 2802–2807
4. Hauser M.A., Koob M.D., & Roth J.A., (1986), Variations of neutrophil function with age in calves [A neutrophil funkció korhoz kötött változásai borjakban]. American Journal of Veterinary Research, 47, 152–153
5. Roth J.A., Kaeberle M.L., Hsu W.H., (1982), Effects of ACTH administration on bovine polymorphonuclear leukocyte function and lymphocyte blastogenesis [Az ACTH adásának hatása a polimorf magvú fehérvérsejtek funkciójára és a lymphocyta-blasztogenezisre szarvasmarhában]. American Journal of Veterinary Research, 43, 412‐416
6. Roth J.A., Kaeberle M.L., Hsu W.H., (1982), Effect of Estradiol and Progesterone on Lymphocyte and Neutrophil Functions in Steers [Az ösztradiol és a progeszteron hatása a tinók lymphocyta- és neutrophil-funkcióira]. Infection and Immunopathology, 35, 997–1002
7. Roth J.A., Kaeberle M.L., Appell L.H., Nachreiner R.F., (1983), Association of Increased Estradiol and Progesterone Blood Values with Altered Bovine Polymorphonuclear Leukocyte Function [A vér megemelkedett ösztradiol- és progeszteron-szintjének összefüggése a szarvasmarha polimorf magvú leukociták megváltozott funkciójával]. American Journal of Veterinary Research, 44, 247–253
8. Kimura K., Goff J.P., Kehrli M.E. Jr.,Reinhardt T.A., (2002), Decreased Neutrophil Function as a Cause of Retained Placenta in Dairy Cattle [A csökkent neutrophil-funkció mint a magzatburok-visszamaradás oka tejelő tehenekben]. Journal of Dairy Science, 85, 544–550
9. Roth J A, Kaeberle M L, Griffith Roth J.A., Kaeberle M.L., Griffith R.W., (1981), Effects of Bovine Viral Diarrhea Virus Infection on Bovine Polymorphonuclear Leukocyte Function [A szarvasmarha vírusos hasmenés vírusával történő fertőződés hatása a szarvasmarha polimorf magvú leukocitáinak funkciójára]. American Journal of Veterinary Research, 42, 244–250
10. Roth J.A., Kaeberle M.L., (1983), Suppression of neutrophil and lymphocyte function induced by a vaccinal strain of bovine viral diarrhea virus with and without the administration of ACTH [A szarvasmarha vírusos hasmenés vírusának egy vakcinatörzse által előidézett neutrophil- és lymphocyta-funkció csökkenés ACTH adásakor és anélkül]. American Journal of Veterinary Research, 44, 2366‐2372
11. Ryu, H., Kaeberle, M.L., Roth, J.A., Griffith, R.W., (1984), Effect of type A Pasteurella multocida fractions on bovine polymorphonuclear leukocyte functions [Az A típusú Pasteurella multocida frakciók hatása a szarvasmarha polimorf magvú leukocitáinak funkcióira]. Infection & Immunity, 43, 66–71
12. Canning, P.C., Roth, J.A., Tabatabai, L.B., Deyoe, B.L., (1985), Isolation of components of Brucella abortus responsible for inhibition of function in bovine neutrophils [A szarvasmarha neutrophil sejtek funkcióinak gátlásáért felelős Brucella abortus komponensek izolálása]. Journal of Infectious Diseases, 152, 913–921
13. Roth J.A., Frank D.E., (1989), Recombinant Bovine Interferon‐γ as an Immunomodulator in Dexamethasone‐Treated and Non-treated Cattle [A rekombináns bovin interferon-gamma mint immunmodulátor a dexametazonnal kezelt és nem kezelt szarvasmarhákban]. Journal of Interferon Research, 9, 143–151
14. Hagiwara K., Kataoka S., Yamamnaka H., Kirisawa R., Iwai, H., (2000), Detection of cytokines in bovine colostrum [Citokinek kimutatása a szarvasmarha kolosztrumában]. Veterinary Immunology and Immunopathology 76, 183–190
15. Kehrli M. E. Jr., Goff J.P., Stevens M.G., Boone T.C., (1991), Effects of Granulocyte Colony‐Stimulating Factor Administration to Periparturient Cows on Neutrophils and Bacterial Shedding [A granulocita kolónia-stimuláló faktor adásának hatása a neutrophil funkciókra és a baktériumürítésre ellés körüli tehenekben]. Journal of Dairy Science, 74, 2448–2458
